Médecine contre les femmes : preuve d'une vérité qui dérange dans le livre-exposé de Silvio Garattini et Rita Banzi

Avec notre livre "Une médecine qui pénalise les femmes", publié chez San Paolo, nous voulons souligner à quel point le genre féminin est pénalisé et finalement endommagé dans le domaine de la médecine soins de santé et recherche scientifique. Dans le passé, les différences et les difficultés commençaient déjà au niveau de l’accès aux écoles de médecine, car il existait une perception générale selon laquelle être médecin était un métier réservé aux hommes. Aujourd'hui, la situation a changé, mais le préjugé persiste selon lequel certaines spécialisations, comme l'orthopédie ou la neurochirurgie, leur seraient absolument réservées. Dans le nôtre les hôpitaux, en général, les chirurgiens sont plus mâles que femelles.

Les choses ne changent pas dans l’activité académique, où la carrière des femmes présente de nombreuses difficultés. Et pas seulement dans notre pays : au Royaume-Uni, par exemple, les femmes qui enseignent dans les universités représentent 45,5 % du total. En Italie, bien que la présence des femmes dans les universités soit importante, sur 87 rectorats, seuls 6 sont dirigés par des femmes. Une étude menée en Australie montre que les femmes sont également pénalisées en matière de financement de la recherche. En fait, pour un nombre similaire de questions, 56,5 % des hommes réussissent contre 43,5 % des femmes. En termes de financement, les différences s'accentuent puisque les hommes reçoivent 61,6% des fonds disponibles, contre 38,4% pour les femmes. Même dans le domaine plus clinique, au Royaume-Uni comme dans d'autres pays, 44 % des médecins sont des femmes, tandis que 89 % des infirmières sont des femmes.

Il existe également ce qu'on appelle le « mur » de la maternité, qui pénalise considérablement les femmes dans leur carrière et les empêche de mener simultanément des activités d'assistance et de recherche, comme c'est le cas pour les hommes.
Également en ce qui concerne la récente pandémie, plusieurs études documentent les problèmes des femmes qui, dans de nombreux cas, ont dû abandonner leurs activités de recherche pour s'occuper de leurs enfants.

Un autre facteur important, souvent ignoré par le gouvernement italien et le Service national de santé (NHS), c'est la pauvreté présente dans notre population, souvent soutenue par une éducation médiocre. L'Italie est l'un des pays où le niveau de pauvreté est le plus élevé. Si l'on considère la population en situation de privation matérielle sévère, notre pays arrive en tête du classement, avec 10,1%, avec de grandes différences régionales, par rapport à la Suède (1,1%), à l'Allemagne (3›40/o), à la France (4,1 %), ce qui a également de graves conséquences sur la santé, mais encore une fois en particulier pour les femmes. Ici, une autre donnée comparative est significative, qui dit que la balance ne penche pas entièrement en faveur de l'Italie, mais qui ne nous console pas sur le fond du problème des inégalités que nous soulignons : en effet, au Royaume-Uni, pour les pauvres, la durée de vie la vie en bonne santé est raccourcie de 16,2 ans pour les hommes et de 16,9 ans pour les femmes, tandis que les données italiennes, meilleures mais avec la même tendance, montrent que pour l'ensemble de la population pauvre, la durée de vie en bonne santé a diminué de 6 ans pour les hommes et de 8 ans pour les femmes.

Caractéristiques spécifiques des pathologies chez la femme

Il convient de noter que sexe et genre ils n'ont pas la même signification, même si pour l'instant il n'existe pas de définitions claires. De manière générale, le sexe désigne l'ensemble des différences anatomiques, biologiques, physiologiques et surtout génétiques caractérisées par un double chromosome X chez la femelle et par un chromosome X et un Y chez le mâle. Par genre, nous entendons les caractéristiques relationnelles que les personnes ou les sociétés attribuent aux hommes et aux femmes, quel que soit leur sexe.

Cependant, il est très difficile de séparer le sexe du genre, compte tenu de leurs interactions complexes. Toutefois, malgré des progrès considérables, les aspects psychologiques et sociaux ne sont pas encore intégrés à la médecine clinique. C’est pourquoi, dans cet ouvrage, les deux termes seront souvent utilisés comme synonymes, étant donné la difficulté de les séparer.

Peu d'attention est accordée aux caractéristiques des maladies en fonction du sexe, tant dans la pratique clinique que dans la recherche, lorsqu'il s'agit de pathologies présentes aussi bien chez l'homme que chez la femme.
Une étude menée en Australie sur insuffisance rénale, montre que la mortalité est 11 % plus élevée chez les femmes, avec une diminution de 4 ans de vie par rapport aux hommes. L'hémodialyse est 7% plus fréquente chez les femmes et, toujours en présence d'insuffisance rénale, les femmes ont des cas de crise cardiaque qui y sont liées 7% de plus que les hommes.

Sans entrer dans les détails, il convient de souligner que les femmes ont davantage accidents vasculaires cérébraux non hémorragiques dans la mesure de 40 à 60 %, selon l'âge, ce qui correspond également, comme facteur de risque, à un taux d'hypertension plus élevé. D’autres facteurs de risque plus fréquents chez les femmes que chez les hommes sont l’obésité et le manque d’exercice physique, qui ont un impact important sur le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Pour quelle préoccupation diabèteToutes choses étant égales par ailleurs, les femmes courent un plus grand risque de crise cardiaque que les hommes. Chez les femmes de moins de 75 ans, la mortalité et la réhospitalisation après insuffisance cardiaque aiguë et fibrillation auriculaire sont de 42 %, alors que chez les hommes, elles ne sont que de 20 %.

Un nouveau facteur de risque pour les femmes, lié à une mauvaise mise en œuvre de « l'égalité des chances », est représenté par fumer la cigarette. Les fumeuses représentent environ 20 % du total, ce qui a conduit à une augmentation des cas de cancer du poumon chez les femmes, contrairement aux hommes chez qui il y a une diminution continue de la dépendance au tabac. Le cancer du poumon était quasiment absent chez les femmes lorsqu'elles s'abstenaient de fumer. Le tabagisme induit également une augmentation des maladies pulmonaires et cardiovasculaires. Il convient de noter que si les hommes fument plus fréquemment dans les classes socio-économiques inférieures, l’inverse est observé chez les femmes.

On sait très peu de choses sur composition du microbiome intestinal, à laquelle sont attribuées de nombreuses interactions avec de nombreux organes, dont le cerveau, et l'action de nombreux médicaments, qui peuvent être métabolisés par certaines classes bactériennes et non par d'autres. La composition du microbiome intestinal se produit plus rapidement, du niveau pubertaire à celui de l'âge adulte, chez les femmes par rapport aux hommes, mais ce n'est qu'une des différences fondamentales que l'on n'a pas encore l'habitude de prendre en compte systématiquement dans le traitement des pathologies. .

La recherche expérimentale ne prend pas en compte les différences entre les sexes

La plus grande forme de pénalisation des femmes concerne sans aucun doute l’ensemble du domaine thérapeutique, en particulier les médicaments en termes de doses, d’efficacité et de toxicité. Le manque d'attention pour le genre féminin commence par études expérimentales in vitroau niveau cellulaire. De nombreux chercheurs qui utilisent des modèles cellulaires pour des études préliminaires de développement de médicaments n’évaluent pas les effets en tenant compte de l’origine masculine ou féminine des cellules. Pourtant, lorsque les études sont correctement réalisées, on constate que les cellules des deux genres ne se comportent pas de la même manière. Par exemple, les neurones masculins sont beaucoup plus sensibles que les neurones féminins au stress oxydatif, ainsi qu’aux neurotransmetteurs excitateurs. Les neurones féminins, en revanche, sont plus sensibles à tous les stimuli induisant l’apoptose, une forme de mort cellulaire programmée.

Si les cellules des deux genres ne sont pas utilisées consciemment, les études ultérieures partent du principe erroné selon lequel il n’y a pas de différences.

De même, le études animales ils ne prennent pas en compte les différences entre les sexes, car dans la majorité des cas, des animaux mâles sont utilisés. Par exemple, si vous collectez des données issues d’essais sur les animaux sur les statines, des médicaments qui réduisent le cholestérol sanguin et le risque de cardiopathie ischémique, vous constaterez qu’elles ont été étudiées principalement chez les hommes.

En fait, seules 4 études sur 18 menées chez la souris ont été réalisées sur des femelles ; 3 études sur 61 réalisées chez des rats considéraient des femelles ; 3 études sur 41 menées chez le lapin concernaient des femelles.

Cette caractéristique s'étend également à d'autres domaines de la biologie, des neurosciences, de l'endocrinologie, sauf s'il s'agit de maladies exclusives aux femmes ou de domaines d'investigation comme la reproduction.

La recherche pharmacologique, comme si nous étions tous pareils

Si l’attention portée au sexe féminin est secondaire sur le plan expérimental, les choses ne sont pas satisfaisantes même sur le plan clinique. En attendant, il ne faut pas oublier que la même dose du même médicament, même normalisée en fonction du poids corporel, ne subit pas nécessairement les mêmes processus dans l'organisme féminin et masculin. Il ne faut pas oublier que la réponse aux médicaments, même chez les femmes, est multifactoriel. Cela ne dépend pas seulement des caractéristiques du médicament, mais d'une série de facteurs dérivant du patient, parmi lesquels l'âge, le poids corporel, les facteurs génétiques et environnementaux, les processus métaboliques, le type d'aliment, l'exposition aux polluants, les facteurs émotionnels, l'appartenance ethnique. modes de vie, ainsi que l'exposition à d'autres médicaments et contraceptifs qui modifient la structure hormonale.

La pharmacocinétique, qui décrit le parcours d'un médicament depuis l'absorption jusqu'à son élimination de l'organisme, nous apprend par exemple que la vidange gastrique est plus lente chez les femmes ainsi que le taux gastrique d'alcool déshydrogénase, une enzyme impliquée dans le métabolisme de certains médicaments. On sait peu de choses sur l’impact du microbiome intestinal sur le métabolisme et l’absorption de médicaments individuels. Le volume de sang dans lequel le médicament est distribué est plus petit chez la femme, mais change au cours de la période menstruelle, tandis que le flux sanguin est plus élevé chez la femme que chez l'homme, de sorte que dans une unité de temps, une plus grande quantité de médicament atteint les organes.

Les concentrations de protéines plasmatiques auxquelles les médicaments se lient sont différentes chez les deux sexes et dépendent de la concentration d'œstrogènes. Le métabolisme hépatique des médicaments s'effectue par l'intermédiaire de protéines nommées PgP, qui transportent les médicaments vers et hors des cellules et via une série de cytochromes P450, qui ont des effets spécifiques sur diverses classes de médicaments.

Ces enzymes sont dans certains cas plus élevées chez les hommes. Comme par exemple pour le CYP1A2, qui métabolise la caféine, la lidocaïne ou la clozapine, alors que dans d'autres cas, ils sont plus élevés chez les femmes, comme pour le CYP2A6, qui métabolise la nicotine, le triazolam et le midazolam.

De plus, des différences sont notées pour le processus de conjugaison de médicaments, comme l'acétylation et glucuronidation. Il convient de souligner que le résultat de l'action de toutes ces enzymes peut générer des métabolites inactifs ou des métabolites actifs et donc influencer l'effet fonctionnel du médicament. Ces enzymes conduisent souvent à des interactions médicamenteuses, car un médicament peut bloquer un cytochrome P450 de sorte qu'un autre médicament agissant sur le même cytochrome ne puisse pas être métabolisé et puisse induire des effets toxiques. Certains médicaments, par exemple les barbituriques en traitement chronique, sont capables d'augmenter l'activité de certains cytochromes P450 (induction), augmentant ainsi le métabolisme d'autres médicaments et réduisant souvent leur efficacité.

De même, le fumée de cigarette c'est un inducteur dont il faut tenir compte lors de l'administration de médicaments aux fumeurs. D’autres différences peuvent exister pour les médicaments liposolubles, qui ont tendance à s’accumuler dans le tissu adipeux, ce qui est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes.
L'ensemble des processus décrits ci-dessus détermine les concentrations du médicament dans le sang, sa durée d'action et, finalement, les concentrations qui déterminent l'effet sur la cible et la toxicité. Pour donner quelques exemples, l'excrétion rénale du vérapamil est plus faible chez les femmes que chez les hommes, ce qui détermine une durée d'administration du médicament plus longue chez les femmes, ce qui entraîne un effet plus évident sur la réduction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Le diazépam sans protéines est plus élevé chez les femmes que chez les hommes. L'oxycodone atteint des taux sanguins plus élevés chez les femmes que chez les hommes.

Cette série d'observations, certes partielles et incomplètes, suggère la nécessité d'études cliniques fase 1, celles qui doivent définir la pharmacocinétique et les doses maximales tolérées qui seront ensuite utilisées dans les autres phases de la recherche, doivent être réalisées sur des groupes distincts d'hommes et de femmes, comme cela devrait également se produire pour fase 2, qui doit établir sur des groupes plus larges si le médicament examiné présente des caractéristiques permettant de le transférer à la phase 3, la plus importante
de recherche clinique, qui devra établir l'efficacité, la toxicité et la comparaison avec d'autres principes actifs déjà disponibles pour les mêmes indications.

Les données de étapes 3, bien qu'en amélioration, ne permettent pas de réaliser des évaluations différentielles d'efficacité et de toxicité pour la majorité des médicaments actuellement utilisés en soins cliniques. En fait, les femmes ne sont pas présentes dans toutes les études. Par exemple, les femmes sont présentes dans 64 % des études de neurologie, alors que dans les études cardio-rénales seulement 4 %, dans les études pulmonaires 59 %, dans les études de gastro-entérologie 40 %, dans les études psychiatriques 33 %.

Cependant, même lorsque les femmes sont présentes dans l'étude, elles sont minoritaires, très souvent entre 20 et 30 % du total des participants aux essais cliniques contrôlés, ce qui rend dans de nombreux cas impossible l'établissement de l'efficacité et de la toxicité à la fin de l'étude. étude pour les deux genres. Sur les 628 études que nous avons examinées, 73 % n'ont pas rapporté d'effets spécifiques pour les deux sexes, de sorte que les femmes sont en fait traitées conformément aux résultats obtenus chez les hommes, tant en termes de doses que de durées d'administration. la toxicité est la même.

Des considérations similaires peuvent être faites pour l’inclusion des enfants et des personnes âgées dans les essais cliniques contrôlés. Compte tenu du difficultés des essais cliniques Afin de différencier de manière optimale l'efficacité et la toxicité chez les hommes et les femmes, il est très important que les protocoles prennent également en compte la diversité qui existe dans une maladie donnée en termes de prévalence, d'évolution et d'issue. Ces différences déterminent la nécessité de calculer la taille de l'échantillon de manière sélective pour les hommes et les femmes, tout comme l'évaluation de l'amélioration thérapeutique ayant une signification clinique pour les hommes et les femmes devient différente.

La responsabilité de promouvoir les études cliniques est souvent assumée par les hommes, alors qu'au moins le partage par les femmes serait important. C'est pourquoi il est très important de développer des cours et des activités qui favorisent l'individu. leadership féminin concernant la formation des chercheurs cliniques et les compétences dans la conception de protocoles et l’obtention de financements.

Il faut ensuite trouver les problèmes abordés pour la femme, également en raison de différentes situations hormonales, conditions qui dans les études permettent d'obtenir des données sur l'efficacité et la toxicité par rapport aux premières règles, à la ménopause et au vieillissement. Dans ce contexte, il ne faut pas oublier qu'ils ont été trouvés pour les mâles et les femelles. différences de réponse aux médicaments, dans les très rares cas où ils ont été étudiés, au sein des minorités ethniques.

Différences d'efficacité et de toxicité entre les hommes et les femmes

Lorsque les études parviennent à distinguer les effets des drogues sur les hommes et les femmes, des différences très importantes ont souvent été observées. Certaines recherches ont établi que les statines, médicaments qui réduisent les concentrations de cholestérol dans le sang, sont moins actives chez les femmes que chez les hommes dans la réduction des événements coronariens majeurs, en particulier dans des conditions de prévention primaire. D'autres recherches indiquent qu'à doses égales, la morphine soulage davantage la douleur chez les hommes que chez les femmes. L'aspirine en prévention primaire ne réduit pas lainfarctus cardiaque chez la femme alors qu'il est efficace chez les hommes. Le contraire se produit cependant en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, cela ne se produit que pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et non pour les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques.

Il convient également de souligner qu’il existe également une lacune en matière de diagnostic pour les femmes, car elles sont moins soumises aux tests d’effort et à la coronarographie que les hommes. De plus, les médicaments antiplaquettaires sont administrés dans une moindre mesure aux femmes qu'aux hommes dans les mêmes conditions pathologiques. Certaines données indiquent que les médicaments peuvent exercer des différences chez les femmes en fonction de leur âge. Par exemple, la clairance de la méthylprednisolone est environ 50 % plus élevée chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées.

Si nous disposons de peu d'informations surefficacité des médicaments en matière de genre nous en avons encore moins concernant la toxicité des médicaments chez les femmes. En général, précisément parce que les doses de médicaments destinées aux femmes dérivent pratiquement de celles connues pour les hommes, on pense que la toxicité est plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Par exemple, comme effets secondaires, il y a davantage d'arythmies,
plus de saignements dus aux thérapies thrombolytiques, plus d'anomalies électrolytiques dues aux diurétiques, plus de myopathies dues aux statines, plus de toux dues aux inhibiteurs de l'ECA chez les femmes par rapport aux hommes.

Des recherches américaines indiquent que contre 1.3 million d'effets toxiques chez les hommes, il y en a 2 millions chez les femmes. Plus significatif encore est la découverte selon laquelle sur 10 médicaments retirés du marché en raison de leurs effets toxiques, 8 l'ont été en raison de la toxicité observée chez les femmes. Enfin, il convient de noter qu'il existe également un manque d'indices permettant d'établir clairement et en termes quantitatifs la probabilité que les résultats des essais cliniques contrôlés soient efficaces ou toxiques chez des patients individuels. Par exemple, il serait très important de pouvoir avoir accès à Indices NNT (nombre de patients qui doivent être traités pour obtenir un résultat positif chez un patient) et NNH (nombre de patients traités pour avoir un effet toxique chez un patient). Ces indices, pas forcément identiques, calculés pour les hommes et les femmes et éventuellement aussi en fonction de l'âge, permettraient aux médecins et aux patients d'avoir une idée plus précise de ce à quoi ils doivent s'attendre au début d'un traitement.

La situation actuelle de la thérapie chez les femmes, qui sera détaillée dans les différents chapitres du livre, devrait être suivie avec plus d'attention par Comités d'éthique qui ne devraient évidemment pas approuver des protocoles de recherche qui ne permettent pas d’obtenir des résultats séparés pour les hommes et les femmes, car ils sont contraires à l’éthique.

Bref, l'enjeu est plus que réel et concerne la qualité de notre prise en charge de la santé de tous, mais pas de la même manière pour tout le monde.