Publicamos este reportaje del "Financial Times" en la versión italiana del reportero Nikou Asgari que, desde Nueva York, cubrió toda la historia del Coronavirus para el periódico, incluso desde el punto de vista científico y farmacéutico de la búsqueda de un antídoto y un tratamiento. El artículo destaca el potencial de la tecnología de ARNm que parece inmenso también para el tratamiento del cáncer en el que la ciencia y la medicina han marcado el tiempo durante demasiados años. Ahora parecen abrirse nuevas esperanzas.
El trabajo pionero de Vinod Balachandran
En 2017, Vinod Balachandran publicó un artículo en la revista científica Naturaleza explicando un fenómeno interesante que había descubierto en una pequeña muestra de sobrevivientes de cáncer de páncreas. Las células T en su sangre habían desarrollado la capacidad de identificar, recordar y combatir las proteínas tumorales.
El cirujano del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York definió este fenómeno como "autovacunación". Balachandran cree que las vacunas que usan moléculas de ARN mensajero podrían usarse para replicar la respuesta inmune de la muestra y permitir que los pacientes se defiendan contra cánceres a menudo fatales.
Su investigación atrajo la atención de un científico entonces poco conocido, Ugur Sahin, director general de la empresa alemana de biotecnología BioNTech. Sahin, intrigado por los resultados del trabajo de Balachandran, lo invitó a él ya su equipo a Mainz, la sede de BioNTech. Durante una cena en Heiliggeist, una iglesia milenaria convertida en restaurante a orillas del río Rin, a la que también asistieron científicos de la compañía farmacéutica suiza Genentech, el grupo discutió el potencial de las vacunas de ARNm en el tratamiento del cáncer de páncreas.
“Fue hermoso”, recuerda Balachandran del restaurante que alguna vez fue un hospital y de la conversación: “Entre nosotros, el propósito y la misión eran comunes”.
Es sólo el comienzo
Las tasas de supervivencia entre los pacientes con cáncer de páncreas son bajas. Solo el 10 por ciento sobrevive más de cinco años, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Esto la convierte en una de las formas más mortales de esta enfermedad. En comparación, el 90 por ciento de los pacientes con cáncer de mama sobreviven la misma cantidad de tiempo.
En los dos años de investigación, posteriores a la cena de diciembre de 2019, 20 pacientes se inscribieron en el primer estudio clínico destinado a evaluar la eficacia de las vacunas de ARNm en pacientes con cáncer de páncreas. Lamentablemente, con el mundo sucumbiendo a un nuevo coronavirus, BioNTech y los demás asistentes a la cena pronto reenfocarían su trabajo de ARNm para crear una vacuna contra el Covid-19.
Si bien las vacunas de ARNm fabricadas por BioNTech/Pfizer y Moderna se han vuelto indispensables para reducir drásticamente las muertes por covid-19, Balachandran, junto con un grupo creciente de científicos, están utilizando esta tecnología médica para desarrollar tratamientos para otras enfermedades.
Los defensores del ARNm dicen que luchar contra el covid-19 es solo el comienzo, y la adopción generalizada de la tecnología de ARNm anuncia una revolución en la medicina moderna. Los tratamientos para algunas formas de cáncer se encuentran entre varias áreas que comienzan a probarse seriamente.
El despertar de las grandes farmacéuticas
Las compañías farmacéuticas ahora están centrando su atención en la capacidad del ARNm para tratar una variedad de enfermedades, desde la gripe estacional hasta las enfermedades cardíacas, el VIH y el cáncer. También están en marcha los primeros ensayos de vacunas contra el virus Zika, la fiebre amarilla y enfermedades raras como la acidemia metilmalónica, en la que el cuerpo no puede descomponer las proteínas.
Dice Michael Choy, jefe de ciencias de la vida en Boston Consulting Group:
“Hace cinco años hubo renuencia por parte de las grandes compañías farmacéuticas a invertir en este espacio. Pero ver a tantas personas recibiendo el producto de ARNm [para Covid] ha marcado una gran diferencia”.
El éxito de las vacunas contra el Covid-19 ha transformado el destino científico y comercial de esta tecnología. Los reguladores nunca habían aprobado ningún producto basado en ARNm hasta la crisis de la pandemia y, a pesar de años de investigación, los peces gordos de la industria consideraban que la tecnología era difícil de comercializar.
“A menudo es una combinación de necesidad médica y factibilidad”, dice Sahin, sobre cómo las empresas eligen en qué enfermedades enfocarse.
El objetivo de BioNTech siempre ha sido crear vacunas individualizadas adaptadas a tumores específicos. Es un enfoque que Sahin, oncólogo, cree que revolucionará el tratamiento de la enfermedad. La compañía ha comenzado ensayos de medicamentos para tratar el cáncer colorrectal, de mama, de piel y otros tipos de cáncer.
Vacunas personalizadas contra el cáncer
Otras compañías farmacéuticas, incluida Moderna, están estudiando vacunas personalizadas contra el cáncer basadas en ARNm. Se espera que pueda curar enfermedades que se encuentran entre las principales causas de muerte en todo el mundo y también beneficiarse del mercado oncológico multimillonario.
Según McKinsey, se espera que las ventas de terapias contra el cáncer alcancen los 250 millones de dólares para 2024, frente a los 143 millones de dólares de 2019.
“La base de esta vacuna individualizada contra el cáncer es que cada tumor es diferente”, dice Sahin, quien también especifica que “pacientes con el mismo tipo de cáncer no tienen enfermedades idénticas”. Lo que significa que es probable que el tratamiento personalizado sea más efectivo que un enfoque único para todos.
Las vacunas terapéuticas contra el cáncer tienen como objetivo estimular una respuesta inmunitaria contra los cánceres existentes, en lugar de prevenir una enfermedad como la gripe.
Se adaptan a las mutaciones específicas del tumor de un paciente. Los científicos extraen tejido del tumor a través de una biopsia y luego secuencian las mutaciones presentes en las células enfermas. Los resultados, comparados con el ADN del paciente, se analizan mediante algoritmos para predecir qué proteínas específicas producirán la respuesta inmunitaria más fuerte. Estas proteínas luego se codifican en una molécula de ARNm que forma la esencia de la vacuna contra el cáncer.
Cómo funciona la vacuna de ARNm
Una vez inoculadas, las instrucciones transmitidas por la vacuna de ARNm le indican a las células del cuerpo que produzcan ciertas proteínas que entrenan al sistema inmunitario para que reconozca las células cancerosas mutadas como agentes extraños y luego las ataque y las destruya. Sahin especifica:
“Empezamos en 2014 y el tiempo entre la biopsia y la vacuna era de unos tres meses, pero ahora con la automatización… lleva menos de seis semanas”
Las vacunas contra el cáncer existentes se dirigen principalmente al virus que causa el cáncer, en lugar del tumor en sí. En los Estados Unidos, la vacuna contra el VPH sin ARNm se administra a los niños a partir de los nueve años para protegerlos del cáncer de cuello uterino, que puede ser causado por el virus del papiloma humano.
los planes de pfizer
Además del cáncer, se están realizando ensayos de vacunas de ARNm para varias enfermedades infecciosas. Los ensayos de vacunas contra la influenza deberían arrojar resultados más rápidos. Una enfermedad infecciosa como el Covid o la gripe muta con el tiempo y por ello las vacunas deben actualizarse anualmente para nuevas cepas. Las vacunas contra la influenza vectorizadas usan versiones inactivadas del virus y brindan entre un 40 % y un 60 % de protección, porque en el momento en que se fabrica la vacuna y se administra, el virus a menudo ya está mutado.
Se espera que el ARNm, que se puede adaptar más rápidamente, aumente drásticamente la eficacia de las vacunas contra la gripe estacional. Continuando con su asociación con BioNTech, Pfizer comenzó en septiembre los ensayos de una vacuna contra la gripe de ARNm para adultos de 65 a 85 años, uno de los grupos más vulnerables a la enfermedad.
Philip Dormitzer, director científico de Pfizer, señala que la empresa ya estaba trabajando con BioNTech en el desarrollo de una vacuna contra la gripe cuando apareció el Covid:
“En ese momento, por supuesto, pasamos a trabajar en una vacuna contra el covid-19 utilizando mucha tecnología que habíamos desarrollado para la vacuna contra la gripe. A medida que ahora se amplía el ancho de banda, estamos volviendo a trabajar en la vacuna contra la gripe".
Hasta ahora, la vacuna contra la gripe de Pfizer es la única otra colaboración de ARNm con BioNTech. Dormitzer dice:
"Creo que somos capaces de hacerlo todo solos, pero eso no significa necesariamente que ese sea el camino que elegiremos en última instancia".
La compañía aún tiene que revelar a qué otras áreas planea apuntar con el ARNm, pero Dormitzer dice que las enfermedades raras, el reemplazo de proteínas y la edición de genes "son todas de interés". Luego agrega:
“Puede haber empresas que digan 'tenemos 20 vacunas en nuestra línea de producción'. Este no será el tipo de enfoque de Pfizer”.
Los planes de Moderna
Por el contrario, en el día anual de I+D de Moderna en septiembre de 2021, la empresa presentó sus 34 planes relacionados con el ARNm, en seis áreas diferentes de la medicina. El grupo biotecnológico de 11 años, cuyo símbolo bursátil es MRNA, está gastando la mitad de su energía en combatir los virus respiratorios y otras enfermedades infecciosas, según Stephen Hoge, su presidente, y la otra mitad en vacunas contra el cáncer, enfermedades raras y terapia de genes. Hoge especifica:
“Es trágico que este año tengamos 4 millones de muertes por Covid, pero cada año hay 4 millones de muertes por virus respiratorios. La diferencia es que esto último solo ocurre en pequeños grupos… medio millón aquí, cien mil allá. Pero, cada año, el total es un número aterrador".
La compañía de Massachusetts tiene como objetivo crear una vacuna pan-respiratoria que proporcionaría inmunidad combinada contra el covid-19, la influenza y otras infecciones como el virus respiratorio sincitial, una enfermedad común que puede causar infecciones pulmonares. Todo en una vacuna. agrega Hoge.
“Ya nadie quiere tener un alfiletero. De hecho, podemos poner todo eso en una sola aguja".
Cada vacuna respiratoria desarrollada por Moderna debe evaluarse individualmente antes de combinarse con otras. La compañía comenzó en julio los ensayos de su vacuna contra la gripe, mientras que la vacuna contra el citomegalovirus, una enfermedad que no tiene vacuna y puede causar defectos de nacimiento en los bebés, se encuentra en la Fase 2 y aún está lejos de la aprobación de las autoridades competentes.
En respuesta a las críticas de que Moderna, cuya vacuna Covid es su único producto aprobado por la agencia de medicamentos hasta la fecha, apunta demasiado alto con sus 34 programas, Hoge responde que si otras compañías farmacéuticas están "jugando" con el ARNm, ahora que su efectividad es demostrado por las vacunas Covid, Moderna se centra en esta tecnología.
apuesta de los inversores
El éxito científico y comercial de las dos vacunas de ARNm de Covid-19 ha estimulado una oleada de inversiones en el sector. Se espera que los nuevos tratamientos de ARNm comiencen a ingresar al mercado en 2025, según una investigación realizada por Boston Consulting Group.
Se espera que los ingresos alcancen un máximo de $ 23 mil millones en 2035, y las vacunas contra el cáncer profilácticas y terapéuticas representan el 50 y el 30 por ciento de las ventas, respectivamente.
Julia Ángeles, gerente de inversiones de Baillie Gifford, una de las primeras inversionistas en Moderna, cree que el ARNm está destinado a revolucionar muchos aspectos de la medicina. Baillie Gifford, quien es el mayor inversor individual en Moderna con una participación del 11,4 por ciento y es el cuarto mayor accionista de la empresa alemana CureVac centrada en el ARNm, subraya la fe de los inversores en el futuro de esta tecnología. Dice Ángeles de Moderna, una empresa actualmente valorada en $ 124 mil millones:
“Creo sinceramente que Moderna será la primera empresa de biotecnología en lograr una valoración de 1 billón de dólares. Es probable que eso suceda en cinco años... porque nadie tiene la amplitud y profundidad de la tecnología de Moderna todavía".
Algunos podrían descartar esto como una exageración de los inversores, pero otras empresas ya se están preparando para ingresar a la arena de la competencia.
Sanofi y Merck
En octubre, el grupo farmacéutico francés Sanofi detuvo la búsqueda de su propio ARNm de Covid, alegando que era demasiado tarde para ingresar a un mercado dominado por BioNTech/Pfizer y Moderna. Sin embargo, la compañía ha visto el potencial de la tecnología y ha creado un centro de investigación de ARNm para desarrollar vacunas en el que invertirá 400 millones de euros al año.
Sanofi también compró al socio Translate Bio en agosto por 3,2 millones de dólares, con la esperanza de capitalizar las terapias basadas en ARNm en áreas como la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar.
La farmacéutica estadounidense Merck también está a la caza de adquisiciones: apuesta por varias empresas de terapias de ARNm. En el Reino Unido, AstraZeneca selló su primer acuerdo de ARN en septiembre al asociarse con VaxEquity para desarrollar hasta 26 nuevos medicamentos.
Tomará un poco de tiempo
Sin embargo, a pesar del optimismo y los avances de la era de la COVID-XNUMX, los ensayos en algunas áreas tardarán años en empezar a producir resultados, y la aprobación de los medicamentos también llevará algún tiempo. Los reguladores de todo el mundo han acelerado los procesos de aprobación durante la pandemia debido a la necesidad urgente de una vacuna, una velocidad que es poco probable que se alcance con otros medicamentos.
Hoge dice que la vacuna contra el virus respiratorio sincitial de Moderna, que está lista para pasar a los ensayos de fase 2, podría estar lista en tres años si los datos confirman su eficacia. Pero reconoce que la pandemia de la Covid ha sido una "circunstancia única" difícil de replicar. No obstante, Hodge es optimista:
“Si la gente quiere ser… un poco más conservadora, o ver un poco más de datos antes de tomar una decisión, podría tomar algunos años. Pero espero una velocidad mayor que esta”.
La necesidad de precaución
Las posibilidades de fracaso son increíblemente altas. Menos del 10 por ciento de los medicamentos que ingresan a los ensayos de fase 1 llegan al mercado, según una investigación realizada por la Organización de Innovación en Biotecnología en Washington. Casi el 60 por ciento de los medicamentos que llegan a la etapa 3 fallan de todos modos.
David Braun, oncólogo de cáncer de riñón en el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, dice que es un largo camino desde la vacuna Covid hasta una vacuna personalizada contra el cáncer. Braun advierte:
“La medicina ha cometido este error muchas veces en el pasado, pasando de la exageración y las grandes ideas a las promesas excesivas. Hay demasiada expectativa de que el ARNm se utilizará más allá de las enfermedades infecciosas. Aún así, es un gran salto".
Las vacunas de ARNm no siempre ofrecen resultados de gran éxito. La biotecnología alemana CureVac ha abandonado su vacuna mRNA Covid después de que los resultados decepcionantes de las pruebas mostraran que solo tenía un 48% de efectividad. En cambio, la compañía decidió centrarse en su jab de mRNA Covid con GlaxoSmithKline.
“Es un ejemplo: todavía no sabemos todo lo que necesitamos saber sobre qué hace que estas terapias funcionen”, dice Choy de BCG.
Saber elegir
Seleccionar a qué enfermedades apuntar será una decisión crucial para los que ingresan al mercado de ARNm.
“No tiene sentido reemplazar, por ejemplo, una vacuna basada en proteínas con una eficacia del 95 %, con un ARNm”, dice Sahin de BioNTech.
La pregunta aquí es: ¿qué beneficio trae este cambio?
Es poco probable que las vacunas contra la varicela, el herpes zóster y la MMR sean reemplazadas por tratamientos basados en ARNm, porque las vacunas tradicionales ya son efectivas. Los investigadores se están centrando en las enfermedades para las que se podrían mejorar los resultados de los pacientes con la nueva vacuna.
Sin embargo, animados por el éxito de las vacunas contra el covid, los mejores científicos de la industria tienen grandes y audaces ambiciones.
Sahin apunta a una perspectiva interesante de la terapia génica para reparar tejidos y órganos dañados. Esta es una posible frontera que el ARNm puede cruzar en las próximas décadas, lo que podría allanar el camino para nuevas terapias génicas como Crispr.
Sahin concluye:
“La reparación de órganos será un tema importante para el futuro. Esto es emocionante."
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De: Nikou Asgari, El éxito de Covid de las vacunas de ARNm abre el camino a una nueva generación de medicamentos, “The Financial Times”, 13 de octubre de 2021