Medicina contra las mujeres: evidencias de una verdad incómoda en el libro-denuncia de Silvio Garattini y Rita Banzi

Con nuestro libro "Una medicina que penaliza a las mujeres", publicado por San Paolo, queremos resaltar hasta qué punto el género femenino es penalizado y, en última instancia, perjudicado en el ámbito de la medicina salud e investigación científica. En el pasado, las diferencias y dificultades comenzaron ya en el acceso a las facultades de medicina, pues existía la percepción general de que ser médico era un trabajo para hombres. Hoy la situación ha cambiado, pero persiste el prejuicio de que algunas especialidades, como la ortopedia o la neurocirugía, están absolutamente reservadas para ellos. en el nuestro hospitales, en general, los cirujanos son más hombres que hembras.

Las cosas no cambian en la actividad académica, donde la carrera de las mujeres presenta muchas dificultades. Y no sólo en nuestro país, en Reino Unido, por ejemplo, las mujeres que enseñan en las universidades representan el 45,5% del total. En Italia, aunque la presencia de las mujeres en las universidades es importante, de 87 rectorados sólo 6 están dirigidos por mujeres. Un estudio realizado en Australia muestra que las mujeres también se ven penalizadas en lo que respecta a la financiación de la investigación. De hecho, ante un número similar de preguntas, el 56,5% de los hombres tienen éxito en comparación con el 43,5% de las mujeres. En términos de financiación, las diferencias se acentúan, porque los hombres reciben el 61,6% de los fondos disponibles, frente al 38,4% de las mujeres. Incluso en el ámbito más clínico, en el Reino Unido, como en otros países, el 44% de los médicos son mujeres, mientras que el 89% de las enfermeras son mujeres.

Existe también el llamado "muro" de la maternidad, que penaliza significativamente a las mujeres en sus carreras y les impide realizar simultáneamente actividades de asistencia e investigación, como les ocurre a los hombres.
También en relación con la reciente pandemia, varios estudios documentan problemas para las mujeres, que en muchos casos han tenido que abandonar las actividades de investigación para cuidar a sus hijos.

Otro factor importante, a menudo ignorado por el gobierno italiano y el Servicio Nacional de Salud (NHS), es la pobreza presente en nuestra población, muchas veces sustentada en una educación deficiente. Italia es uno de los países con mayor nivel de pobreza. Si consideramos la población con carencias materiales severas, nuestro país encabeza el ranking, con un 10,1%, con grandes diferencias regionales, frente a Suecia (1,1%), Alemania (3›40/o), Francia (4,1 %), lo que también tiene graves consecuencias para la salud, pero también en particular para las mujeres. Aquí es significativo otro dato comparativo que dice que la balanza no se inclina enteramente en contra de Italia, pero que no nos consuela respecto al fondo del problema de desigualdad que estamos destacando: de hecho, en el Reino Unido, para los pobres la esperanza de vida la vida sana se acorta en 16,2 años para los hombres y 16,9 para las mujeres, mientras que los datos italianos, mejores pero con la misma tendencia, muestran que para toda la población pobre la esperanza de vida sana se ha acortado en 6 años para los hombres y 8 años para las mujeres.

Características específicas de las patologías de la mujer.

se debe notar que sexo y genero no tienen el mismo significado, aunque por el momento no existen definiciones claras. En general, el sexo se refiere al conjunto de diferencias anatómicas, biológicas, fisiológicas y sobre todo genéticas caracterizadas por un doble cromosoma X en la hembra y por un cromosoma X y un Y en el macho. Por género entendemos las características relacionales que las personas o sociedades atribuyen a hombres y mujeres, independientemente de su sexo.

Sin embargo, es muy difícil separar sexo y género, dadas sus complejas interacciones. Sin embargo, a pesar de los considerables avances, los aspectos psicológicos y sociales aún no se han integrado en la medicina clínica. Por lo tanto, en este libro los dos términos se utilizarán a menudo como sinónimos, dada la dificultad de separarlos.

Se presta poca atención a las características de las enfermedades con respecto al género, tanto en la práctica clínica como en la investigación, cuando se trata de patologías que están presentes tanto en hombres como en mujeres.
Un estudio realizado en Australia sobre insuficiencia renal, muestra que la mortalidad es un 11% mayor en las mujeres, con una disminución de 4 años de vida respecto a los hombres. La hemodiálisis se produce un 7% más frecuentemente en las mujeres y, siempre en presencia de insuficiencia renal, las mujeres tienen casos de infarto relacionados con ella un 7% más que los hombres.

Sin entrar en detalles, cabe destacar que las mujeres tienen más accidentes cerebrovasculares no hemorrágico en una proporción del 40-60%, dependiendo de la edad, lo que también corresponde, como factor de riesgo, a una mayor tasa de hipertensión. Otros factores de riesgo más frecuentes en mujeres que en hombres son la obesidad y la falta de ejercicio físico, que tienen un gran impacto en la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. ¿Por qué preocupación? diabetesEn igualdad de condiciones, las mujeres tienen un mayor riesgo de sufrir un ataque cardíaco que los hombres. En mujeres menores de 75 años, la mortalidad y rehospitalización tras insuficiencia cardíaca aguda y fibrilación auricular es del 42%, mientras que en los varones es sólo del 20%.

Un nuevo factor de riesgo para las mujeres, por la mala implementación de la "igualdad de oportunidades", está representado por fumar cigarrillos. Las mujeres fumadoras representan aproximadamente el 20% del total y esto ha provocado un aumento de los casos de cáncer de pulmón en las mujeres, a diferencia de los hombres en los que se produce una disminución continua de la adicción al tabaco. El cáncer de pulmón era una enfermedad casi ausente en las mujeres que se abstenían de fumar. Fumar también induce un aumento de enfermedades pulmonares y cardiovasculares. Cabe señalar que mientras que el tabaquismo es más frecuente en los hombres de las clases socioeconómicas más bajas, en las mujeres se observa lo contrario.

Se sabe muy poco sobre el composición del microbioma intestinal, al que se atribuyen muchas interacciones con muchos órganos, incluido el cerebro, y la acción de muchos fármacos, que pueden ser metabolizados por algunas clases de bacterias y no por otras. La composición del microbioma intestinal se produce más rápidamente, desde el nivel puberal hasta el de la edad adulta, en las mujeres respecto a los hombres, pero esta es sólo una de las diferencias fundamentales que aún no estamos acostumbrados a tener en cuenta sistemáticamente en el tratamiento de las patologías. .

La investigación experimental no tiene en cuenta las diferencias de género

La mayor penalización para las mujeres afecta sin duda a todo el campo de la terapia, con especial referencia a los medicamentos en términos de dosis, eficacia y toxicidad. La falta de atención al género femenino comienza con estudios experimentales in vitroa nivel celular. Muchos investigadores que utilizan modelos celulares para estudios preliminares de desarrollo de fármacos no evalúan los efectos teniendo en cuenta el origen masculino o femenino de las células. Sin embargo, cuando los estudios se realizan correctamente, se puede observar que las células de los dos géneros no se comportan de la misma manera. Por ejemplo, las neuronas masculinas responden mucho más que las femeninas al estrés oxidativo, así como a los neurotransmisores excitadores. Las neuronas femeninas, por el contrario, son más sensibles a todos los estímulos que inducen la apoptosis, una forma de muerte celular programada.

Si las células de ambos géneros no se utilizan conscientemente, los estudios posteriores parten del principio erróneo de que no existen diferencias.

De manera similar, el estudios con animales no tienen en cuenta las diferencias de género, porque en la mayoría de los casos se utilizan animales machos. Por ejemplo, si se recopilan datos de ensayos con animales sobre estatinas, medicamentos que reducen el colesterol en sangre y el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica, se puede ver que se han estudiado predominantemente en hombres.

De hecho, sólo 4 de 18 estudios realizados en ratones se realizaron en hembras; 3 de 61 estudios realizados en ratas se consideraron hembras; 3 de 41 estudios realizados en conejos fueron en hembras.

Esta característica se extiende también a otros campos de la biología, la neurociencia, la endocrinología, salvo que se trate de enfermedades exclusivas de la mujer o campos de investigación como la reproducción.

La investigación farmacológica, como si todos fuéramos iguales

Si la atención al sexo femenino es secundaria a nivel experimental, las cosas tampoco son satisfactorias a nivel clínico. Mientras tanto, hay que recordar que la misma dosis del mismo fármaco, incluso normalizada para el peso corporal, no sufre necesariamente los mismos procesos en el organismo femenino y masculino. Hay que tener en cuenta que la respuesta a los fármacos, incluso en las mujeres, es multifactorial. No depende sólo de las características del fármaco, sino de una serie de factores derivados del paciente que incluyen edad, peso corporal, factores genéticos y ambientales, procesos metabólicos, tipo de alimentación, exposición a contaminantes, factores emocionales, etnia. estilos de vida, así como la exposición a otros medicamentos y anticonceptivos que modifican la estructura hormonal.

La farmacocinética, que describe el camino de un fármaco desde la absorción hasta la eliminación del organismo, nos dice, por ejemplo, que el vaciamiento gástrico es más lento en las mujeres, así como el nivel gástrico de alcohol deshidrogenasa, una enzima implicada en el metabolismo de algunos fármacos. Se sabe poco sobre el impacto del microbioma intestinal en el metabolismo y la absorción de fármacos individuales. El volumen de sangre en el que se distribuye el fármaco es menor en las mujeres, pero cambia durante el período menstrual, mientras que el flujo sanguíneo es mayor en las mujeres que en los hombres, por lo que en una unidad de tiempo llega a los órganos una mayor cantidad de fármaco.

Las concentraciones de proteínas plasmáticas a las que se unen los fármacos son diferentes en los dos sexos y se ven afectadas por la concentración de estrógeno. El metabolismo hepático de los fármacos se produce a través de proteínas denominadas. PGP, que transportan medicamentos dentro y fuera de las células y a través de una serie de citocromos P450, que tienen efectos específicos sobre varias clases de medicamentos.

Estas enzimas son en algunos casos más altas en los hombres. Como por ejemplo el CYP1A2, que metaboliza la cafeína, la lidocaína o la clozapina, mientras que en otros casos son más elevados en las mujeres, como el CYP2A6, que metaboliza la nicotina, el triazolam y el midazolam.

Además, se notan diferencias para el procesos de conjugación de drogas, como la acetilación y glucuronidación. Cabe subrayar que el resultado de la acción de todas estas enzimas puede generar metabolitos inactivos o metabolitos activos y por tanto influir en el efecto funcional del fármaco. Estas enzimas a menudo conducen a interacciones farmacológicas, porque un fármaco puede bloquear un citocromo P450, de modo que otro fármaco que actúa sobre el mismo citocromo no puede metabolizarse y puede inducir efectos tóxicos. Algunos fármacos, por ejemplo los barbitúricos en tratamientos crónicos, son capaces de aumentar la actividad de algunos citocromos P450 (inducción), aumentando el metabolismo de otros fármacos y, a menudo, reduciendo su eficacia.

Del mismo modo, el humo de cigarro es un inductor que se debe tener en cuenta a la hora de administrar fármacos a fumadores. Pueden existir otras diferencias para los medicamentos liposolubles, que tienden a acumularse en el tejido adiposo, que es más común en mujeres que en hombres.
El conjunto de procesos descritos anteriormente determina las concentraciones del fármaco en sangre, su duración de acción y, en última instancia, las concentraciones que determinan el efecto sobre el objetivo y la toxicidad. Por poner algunos ejemplos, la excreción renal de verapamilo es menor en las mujeres que en los hombres, lo que determina una mayor duración del fármaco en las mujeres, resultando en un efecto más evidente en la reducción de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. El diazepam libre de proteínas es mayor en mujeres que en hombres. La oxicodona alcanza niveles sanguíneos más altos en mujeres que en hombres.

Esta serie de observaciones, ciertamente parciales e incompletas, sugiere la necesidad de realizar estudios clínicos fase 1, los que deben definir la farmacocinética y las dosis máximas toleradas que luego se utilizarán en las otras fases de la investigación, deben realizarse en grupos separados de machos y hembras, como también debería ocurrir con fase 2, que debe establecer en grupos más grandes si el fármaco examinado presenta características que le permitan pasar a la fase 3, la más importante
de investigación clínica, que debería establecer la eficacia, la toxicidad y la comparación con otros principios activos ya disponibles para las mismas indicaciones.

los datos de etapas 3, aunque están mejorando, no permiten realizar evaluaciones diferenciales de eficacia y toxicidad para la mayoría de los fármacos utilizados actualmente en la atención clínica. De hecho, las mujeres no están presentes en todos los estudios. Por ejemplo, las mujeres están presentes en el 64% de los estudios de neurología, mientras que en los estudios cardiorrenales sólo el 4%, en los estudios pulmonares el 59%, en los estudios de gastroenterología el 40%, en los estudios psiquiátricos el 33%.

Sin embargo, incluso cuando las mujeres están presentes en el estudio, son minoría, muy a menudo entre el 20 y el 30% del total de participantes en ensayos clínicos controlados, lo que en muchos casos hace imposible establecer la eficacia y la toxicidad al final del estudio. estudio para los dos géneros. De 628 estudios examinados, el 73% no reportó efectos específicos para ambos sexos, por lo que las mujeres son tratadas de acuerdo con los resultados obtenidos en los hombres, tanto en términos de dosis como de tiempos de administración, asumiendo que la eficacia y La toxicidad es la misma.

Se pueden hacer consideraciones similares para la inclusión de niños y ancianos en ensayos clínicos controlados. Dado que dificultades de los ensayos clínicos Para diferenciar de manera óptima la eficacia y la toxicidad en hombres y mujeres, es muy importante que los protocolos también consideren la diversidad que existe en una enfermedad determinada con respecto a la prevalencia, el curso y el resultado. Estas diferencias determinan la necesidad de calcular el tamaño de la muestra de forma selectiva para hombres y mujeres, del mismo modo que la evaluación de la mejora terapéutica que tiene importancia clínica para hombres y mujeres se vuelve diferente.

La responsabilidad de promover los estudios clínicos suele ser asumida por los hombres, mientras que al menos sería importante que las mujeres la compartieran. Por eso es muy importante que se desarrollen cursos y actividades que promuevan uno liderazgo femenino en materia de formación de investigadores clínicos y habilidades en el diseño de protocolos y obtención de financiación.

Luego hay que encontrar los problemas abordados para la mujer, también por diferentes situaciones hormonales, condiciones que en los estudios permiten obtener datos de eficacia y toxicidad en relación a la menarquia, la menopausia y el envejecimiento. En este contexto no se puede olvidar que se han encontrado para machos y hembras. diferencias en la respuesta a las drogas, en los poquísimos casos en los que se han estudiado, dentro de minorías étnicas.

Diferencias en eficacia y toxicidad entre hombres y mujeres.

Cuando los estudios consiguen distinguir los efectos de las drogas en hombres y mujeres, en muchos casos se han observado diferencias muy importantes. Algunas investigaciones han establecido que las estatinas, medicamentos que reducen las concentraciones de colesterol en la sangre, son menos activas en las mujeres que en los hombres para reducir los eventos coronarios importantes, particularmente en condiciones de prevención primaria. Otra investigación indica que en dosis iguales, la morfina alivia más el dolor en los hombres que en las mujeres. La aspirina en prevención primaria no reduce lainfarto cardiaco en mujer mientras que es eficaz en los machos. Sin embargo, ocurre lo contrario con respecto al ictus cerebrovascular. Sin embargo, esto sólo ocurre en el caso del ictus isquémico y no en el ictus hemorrágico.

También hay que subrayar que también existe una brecha diagnóstica entre las mujeres, ya que se someten a pruebas de esfuerzo y angiografía coronaria menos que los hombres. Además, los fármacos antiplaquetarios se administran en menor medida a mujeres que a hombres en las mismas condiciones patológicas. Algunos datos indican que los fármacos pueden ejercer diferencias en las mujeres según la edad. Por ejemplo, el aclaramiento de metilprednisolona es aproximadamente un 50% mayor en mujeres premenopáusicas en comparación con mujeres posmenopáusicas.

Si tenemos poca información sobre elefectividad de género de las drogas tenemos aún menos sobre la toxicidad de las drogas en las mujeres. En general, precisamente porque las dosis de los fármacos para mujeres derivan prácticamente de las conocidas para los hombres, se cree que la toxicidad es mayor en las mujeres que en los hombres. Por ejemplo, como efectos secundarios hay más arritmias,
más sangrado por terapias trombolíticas, más anomalías electrolíticas por diuréticos, más miopatía por estatinas, más tos por inhibidores de la ECA en mujeres en comparación con hombres.

Una investigación estadounidense indica que, en comparación con 1.3 millones de efectos tóxicos en los hombres, hay 2 millones en las mujeres. Aún más significativo es el hallazgo de que de 10 medicamentos retirados del mercado debido a efectos tóxicos, 8 fueron retirados por la toxicidad observada en las mujeres. Finalmente, cabe señalar que también faltan índices que permitan establecer de forma clara y cuantitativa la probabilidad de que los resultados de los ensayos clínicos controlados sean efectivos o tóxicos en pacientes individuales. Por ejemplo, sería muy importante poder tener acceso a índices NNT (número de pacientes que deben ser tratados para obtener un resultado positivo en un paciente) y NNH (número de pacientes tratados para tener un efecto tóxico en un paciente). Estos índices, no necesariamente idénticos, calculados para hombres y mujeres y posiblemente también en relación con la edad, permitirían a médicos y pacientes tener una idea más clara de lo que deben esperar al iniciar la terapia.

La situación actual de la terapia en mujeres, que se detallará en los distintos capítulos del libro, debería ser seguida más atentamente por Comités de ética quienes evidentemente no deberían aprobar protocolos de investigación que no permitan obtener resultados separados para hombres y mujeres, porque son poco éticos.

En definitiva, la cuestión es más que real y concierne a la calidad con la que cuidamos la salud de todos, pero no de todos del mismo modo.